Farmaci metabolizzati con il citocromo P-450.
Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o un'induzione clinicamente significativa della clearance dei farmaci metabolizzati dalle isoforme del CYP450. Negli studi clinici, è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce o induce isoforme del CYP450, incl. CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.
CYP2C9 substrati (ad esempio R-warfarin).
Il tadalafil (alla dose di 10 mg e 20 mg) non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione (AUC) di S-warfarin o R-warfarin (substrati del CYP2C9) e non ha avuto alcun effetto sul tempo di protrombina indotto dal warfarin.
Aspirina.
Il tadalafil (alla dose di 10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di acquista kamagra 100mg online in modo sicuro sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico.
Farmaci antidiabetici.
Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione del tadalafil con farmaci antidiabetici.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione.
Il tadalafil è un inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi ciclica guanosina monofosfato (cGMP) specifica di tipo 5 (PDE 5). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido nitrico, l'inibizione della PDE 5 da parte del tadalafil produce livelli elevati di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò porta al rilassamento della muscolatura liscia e al flusso sanguigno ai tessuti del pene, creando così un'erezione. Il tadalafil non funziona senza stimolazione sessuale.
L'effetto di inibire la concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nella muscolatura liscia della prostata, nella vescica e nei loro vasi che trasportano il sangue agli organi di cui sopra. Il rilassamento vascolare che si verifica in questo modo porta ad un aumento della perfusione del sangue e può essere responsabile di una diminuzione dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere integrati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica e dal rilassamento della muscolatura liscia della prostata e della vescica.
Effetti farmacodinamici.
Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE 5. PDE 5 è un enzima che è stato trovato nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia vascolare e viscerale, nel muscolo scheletrico, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE 5 è più forte di altre fosfodiesterasi. L'effetto del tadalafil sulla PDE 5 è 10.000 volte maggiore del suo effetto sugli enzimi PDE 1, PDE 2 PDE 4 e PDE 7, disponibili nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato, nei globuli bianchi, nella muscolatura scheletrica e in altri organi. Tadalafil
10.000 volte più potente rispetto alla PDE 5 rispetto alla PDE 3, che è un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività per PDE 5 rispetto a PDE 3 è importante perché PDE 3 è un enzima che svolge un ruolo nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente rispetto alla PDE 5 rispetto alla PDE 6, che è un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione. Tadalafil anche in
10.000 volte più potente rispetto a PDE 5 rispetto a PDE 7, PDE 8, PDE 9 e PDE 10.
Efficacia clinica e sicurezza.
Sono stati condotti tre studi clinici su 1504 pazienti per identificare il periodo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile, nonché l'efficacia entro 36 ore e l'identificazione dell'effetto già 16 minuti dopo la dose rispetto al placebo.
Il tadalafil somministrato a volontari sani non rivela alcuna differenza significativa rispetto al placebo nei punteggi della pressione arteriosa sistolica e diastolica nella posizione sdraiata del paziente (riduzione media massima di 1,6 / 0,8 mmHg). art rispettivamente), pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione del paziente in piedi (media massima riduzione di 0,2/4,6 mm hg. 400 mmHg, rispettivamente) e un cambiamento significativo nella frequenza cardiaca.
In uno studio sugli effetti del tadalafil sulla visione utilizzando il test di valutazione della percezione del colore Farnsworth-Munsell 100 Hue, è stato riscontrato che il tadalafil non compromette il riconoscimento del colore (Ciano/Verde). I risultati dello studio clinico supportano la bassa affinità del Tadalafil per la PDE 6 rispetto alla PDE 5. Negli studi clinici, raramente (< 0,1 %) sono stati segnalati cambiamenti nel riconoscimento dei colori.
Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi di Cialis® alla dose di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e alla dose di 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi) alla frequenza di 1 volta/giorno. In due dei tre studi, c'è stata una riduzione clinicamente non significativa del numero e della concentrazione di spermatozoi associati all'assunzione di tadalafil. Questi effetti non erano correlati a cambiamenti in altre caratteristiche come la motilità degli spermatozoi, la morfologia e il livello ematico dell'ormone follicolo-stimolante.
Il tadalafil in dosi da 2 mg a 100 mg è stato valutato in 16 studi clinici che hanno coinvolto 3.250 pazienti che includevano pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (moderata, moderata, significativa), eziologia diversa, pazienti di età diversa (da 21 a 86 anni) e diversi gruppi etnici. Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile è stata osservata per almeno un anno. Negli studi di efficacia primaria, il tasso di miglioramento è stato dell ' 81% nel gruppo Cialis rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, i pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità hanno riportato un miglioramento durante L'assunzione di Cialicu® (il tasso di successo è stato dell '86 %, dell' 83% e del 72% nei pazienti con disfunzione erettile di gravità moderata, moderata e significativa, rispettivamente, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi di efficacia primari, il tasso di successo è stato del 75% nel gruppo Cialis rispetto al 32% nel gruppo placebo.
In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 pazienti trattati con placebo) con disfunzione erettile secondaria rispetto alla lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un miglioramento significativo della funzione erettile e, in media, il tasso di successo con Cialis® alla dose di 10 mg o 20 mg (selezione della dose,
Bambini.
È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in cui non sono state dimostrate prove confermate di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil è stato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in tre gruppi paralleli che hanno coinvolto 331 bambini maschi di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD che hanno ricevuto contemporaneamente terapia con corticosteroidi. Lo studio ha incluso un periodo in doppio cieco di 48 settimane durante il quale i pazienti sono stati divisi in gruppi che assumevano tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo al giorno. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nell'endpoint primario di rallentare la riduzione della velocità di camminata misurata dalla variazione della distanza nel test di camminata di 6 minuti (TLC). La variazione della distanza media in TLC calcolata dai minimi quadrati alla settimana 48 era di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). Anche l'efficacia confermata non è stata rivelata durante le ripetute analisi dei risultati di questo studio. I risultati complessivi di sicurezza ottenuti in questo studio erano generalmente coerenti con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e gli eventi avversi previsti nella popolazione pediatrica di DMD quando trattati con corticosteroidi.
Farmacocinetica.
- Assorbimento. Il tadalafil viene assorbito bene dopo l'ingestione. La concentrazione plasmatica massima media (Cmax) viene raggiunta in media 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tadalafil dopo somministrazione orale non è stata stabilita.
- La velocità e il grado di assorbimento del Tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo, quindi Cialis® può essere assunto con o senza cibo. Il tempo di somministrazione (mattina o sera) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento.
- Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 l, indicando che Cialis® è distribuito nel tessuto. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil plasmatico è legato alle proteine. Il legame proteico non è influenzato dalla compromissione della funzione renale.
- Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato trovato nello sperma di volontari sani.
Metabolismo. Il tadalafil è prevalentemente metabolizzato dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglukuronide. Questo metabolita ha un'attività PDE di 5 13.000 volte inferiore a quella del tadalafil. Pertanto, il metabolita non dovrebbe mostrare attività clinica alle concentrazioni osservate.